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      中國科學家成功解析胰高血糖素受體結構
      發布日期:2018-10-16 點擊量:1198

      B類G蛋白偶聯受體(GPCRs)在機體激素穩態中發揮著重要作用,同時其也是多種類型疾病的重要治療靶點,比如2型糖尿病等代謝性疾病,這些受體包括胞外結構域(ECD)和跨膜結構域(TMD),這兩個區域都需要與其同源多肽配體相互作用來調節下游信號轉導,由于目前研究人員很難制備出高質量的蛋白質,因此對于科學家們而言,確定B類GPCRs的全長結構目前仍然是一大挑戰,同時這也限制了研究人員對受體作用分子機制的理解。

      通過內源性配體胰高血糖素激活人類胰高血糖素受體(GCGR)就能夠誘發機體在禁食期間從肝臟中釋放葡萄糖,這或許就能作為2型糖尿病的潛在治療靶點;去年來自中國科學院上海藥物研究所的研究人員通過研究確定了結合到負變構調制器NNC0640及抑制性抗體mAb1上的GCGR的全長晶體結構,從而首次在高分辨率條件下揭示了B類G蛋白偶聯受體的全長清晰圖像。

      近日,一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中,來自上海藥物研究所的研究人員通過研究確定了GCGR連同胰高血糖素類似物及部分激動劑NNC1702的晶體結構,該晶體結構首次展示了B類G蛋白偶聯受體在高分辨率下結合其肽類配體的分子細節,同時研究者還意外地發現了控制受體激活的結構復雜特性,從而也擴展了對B類G蛋白偶聯受體信號轉導過程的理解。

      本文研究也為研究人員理解GCGR的激活機制提供了一定線索,最讓研究人員激活的發現就是,相比此前確定的非肽類結合結構而言,在肽類結合的GCGR結構中,連接受體ECD和TMD的連接體區域(stalk區域)及首個胞外回路能夠在二級結構中發生顯著的構象變化,這或許就是受體的ECD和TMD之間相對方位的明顯改變,以此來調節肽類的結合以及開啟受體的激活。

      此外,stalk結構或許還能通過促進受體TMD的構象運動來調節受體的活性,研究者ZHAO Qiang教授表示,這項研究中我們觀察到了stalk區域如何在調節受體功能上扮演著關鍵角色,盡管其僅含有12個氨基酸序列,這是在此前GPCR結構研究中并未發現的,這或許有望幫助我們促進對B類G蛋白偶聯受體信號機制的理解。

      基于GCGR-NNC1702復合物的結構,研究人員就能利用多種技術來進行一系列功能性研究,比如競爭配體結合、細胞信號轉導、分子動態模擬及雙電子共振光譜技術等,相關研究結果也能再次確定GCGR的結構,同時也能證實在不同功能狀態下受體的構象變化發生機制。最后研究者表示,新型GCGR的結構或能為我們提供最為準確的模板來幫助開發靶向作用GCGR的藥物,從而就為開發有效治療2型糖尿病的新型藥物或療法提供新的思路和希望。


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